Immuntherapie
Wie funktioniert eine Immuntherapie bei Krebs?
In der heutigen klinischen Praxis wird die zytotoxische Therapie nicht durch die Tumorgenetik gesteuert.
Angesichts der häufig auftretenden schweren Nebenwirkungen der Medikamente und des Risikos eines Therapieversagens besteht ein dringender Bedarf an personalisierten Therapiekonzepten, die auf der Tumorgenetik des Patienten basieren. Genau das ist der Schwerpunkt der Präzisionsonkologie.
Ein tieferes Verständnis der Tumorgenetik und der Immunregulationswege, die Signalkaskaden, die insbesondere der Umgehung der Immunüberwachung des Tumors dienen, haben zu einer Renaissance der Tumorimmuntherapie geführt.
Checkpoint-Inhibitoren, wie z.B. Medikamente wie Nivolumab (anti-PD1 Antikörper), Pembrolizumab (anti-PD1 Antikörper), Atezolizumab (anti-PDL1 Antikörper), Durvalumab (anti-PDL1 Antikörper) or Ipilimumab (anti-CTLA4 Antikörper) blockieren einen der vom Tumor verwendeten Notausgänge gegen eine erfolgreiche Immunabwehr. Nivolumab ist der erste PD-1-Inhibitor, der in vergleichenden Studien an Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs verschiedener Histologien bessere Überlebensraten als Docetaxel zeigte (1, 2). Beeindruckende Ergebnisse dieser Form der Immuntherapie wurden auch für andere Tumorarten berichtet (3, 4).
Eine ganz andere Strategie für die Krebsimmuntherapie basiert auf der aktiven Immunisierung durch verschiedene Arten von Krebsimpfstoffen. Ausgehend von der Pionierarbeit von W. B. Coley vor mehr als einem Jahrhundert, der einen unspezifischen bakterientoxinbasierten Impfstoff gegen Sarkome erfolgreich verwendete (5), wurde eine Vielzahl von Krebsimpfstoffen entwickelt.
NextGen Oncology konzentriert sich auf die Entwicklung von Krebsimpfstoffen auf Basis tumorspezifischer Peptide. Eine Übersicht über relevante klinische Studien mit einer Vielzahl von peptidbasierten Impfstoffen wurde kürzlich publiziert (6). NextGen Oncology ist überzeugt, dass personalisierte Peptidvakzine (PPV) auf Basis mutierter Neoantigenpeptide in Verbindung mit innovativen Hilfsstoffen und zusätzlichen Formen der Immuntherapie zur Aufhebung einer Immunsuppression der Schlüssel zu therapeutisch relevanten Immunantworten sind.
Um personalisierte spezifische Peptidvakzine zu entwickeln, werden alle mehr als 20.000 Gene eines Tumors, die Proteine kodieren, durch Exomsequenzierung der nächsten Generation (NGS) auf Mutationen hin untersucht. Alle im Tumor gefundenen genetischen Mutationen werden dann einer Exomsequenzierung zugeordnet, die gleichzeitig am Blut durchgeführt wurde. Dies führt zur Identifizierung von genetischen Markern, die absolut tumorspezifisch sind (mutierte Neoantigenpeptide) und somit für die Entwicklung eines personalisierten Impfstoffs sehr nützlich sind. In einem weiteren Schritt prüft NextGen Oncology, ob und wenn ja, welcher Teil des mutationstragenden Proteinabschnitts des Patienten durch das individuelle antigenpräsentierende System (HLA-Haplotyp) des Patienten dem Immunsystem präsentiert werden kann.
Genau dieser Abschnitt wird dann wiederaufgebaut (mutiertes Neoantigenpeptid). Ein personalisierter Krebsimpfstoff enthält in der Regel eine Gruppe von bis zu zehn solcher absolut spezifischen Peptide.
Die wichtigsten Schritte des Impfstoffentwicklungsprozesses und der möglichen Impfstoffanwendung sind in der folgenden Abbildung dargestellt.
Abbildung 1. Illustriert die wichtigsten Schritte bei der Entwicklung, Herstellung und Applikation unserer mutierten Neoantigen Peptidvakzine.
